2023年3月30日，amjs澳金沙门（简称“海博为药业”）正式提交1类创新药HBW-3220胶囊新增适应症临床试验申请。本次新增适应症为肾小球肾炎，拟用于免疫介导的慢性肾病患者，如膜性肾病、狼疮肾炎等等。HBW-3220胶囊是海博为药业自主开发的三代非共价BTK抑制剂，已于2022年2月23日获得B细胞淋巴瘤的临床试验批件，目前正在全国十多家医院开展B细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床研究，显示出良好的人体药代动力学特征及安全性，并在某些淋巴瘤患者上表现良好的治疗效果。
慢性肾病被称为“沉默的杀手”，患者早期临床表现轻微或无临床表现，但当出现高血压、水肿、大量蛋白尿等表现时，病情往往较重，甚至会发展为肾衰竭或尿毒症。根据世界各国统计的数据，全球慢性肾病的患病率均已高达10%-15%。在我国，慢性肾病的患者约有1.5亿，患病率为10.8%，且几乎每100个患者中就有一人发展为尿毒症，防治形势十分严峻。
研究显示，免疫介导的慢性肾病，其发病机制与B细胞和固有免疫细胞的激活以及自身抗体复合物在肾脏的沉积有关，BTK抑制剂可以抑制BCR和Fc受体介导的信号传导，阻断炎症介质和自身抗体的释放，进而达到疾病治疗的目的。
目前全球还没有任何用于肾病治疗的BTK抑制剂获批上市，在研药物大都处于临床开发的早期阶段，且多为一二代共价不可逆BTK抑制剂，可能存在副作用大、易耐药等问题，临床应用极为受限。所以，开发三代抗耐药、非共价、可逆BTK抑制剂用于自身免疫性肾病的治疗有着广阔的市场空间和竞争优势。
海博为药业开发的HBW-3220是一款在安全性、有效性等关键临床前数据优于伊布替尼、ARQ-531（Nemtabrutinib ）及LOXO-305（Pirtobrutinib）的三代抗耐药、可逆、非共价BTK抑制剂（相关信息可参看海博为药业全速推进第三代（非共价）BTK抑制剂HBW-3220临床研究），不仅适用于B细胞淋巴瘤患者，也适用于慢性肾病、红斑狼疮、荨麻疹等自身免疫性疾病患者。
体内系统性红斑狼疮肾炎（SLE）药效模型实验显示，HBW-3220在3 mg/kg剂量下既能显著降低MRL/lpr小鼠面部皮肤损伤评分和淋巴结评分，也能显著降低肾脏病理评分和肾脏炎症介质（IL-6、LCN2、MX1、TLR9、TLR7）的相对表达量，对自发性红斑狼疮小鼠的肾脏炎症有很好的改善作用。同时，HBW-3220对MRL/lpr小鼠尿蛋白浓度、尿蛋白肌酐比、血清尿素氮、肾小球病变评分、肾间质病变评分和肾脏血管病变评分均具有下调作用，提示HBW-3220在临床上对慢性肾病可能有不错的治疗效果。
BTK激酶点突变引起的获得性耐药是BTK抑制剂耐药的一大原因。突变可分为共价结合位点突变(C481S、C481F/Y、C481R)、“门控区域”突变(T474I和T474S)，以及β-折叠VII突变L528W等。2022年2月发表在《新英格兰杂志》的研究表明，LOXO-305在克服C481S突变导致耐药的同时也会引起新的耐药突变，其中最常见的是L528W突变。2022年7月发表在《Blood Advance》的研究表明，泽布替尼除了会引起C481S突变耐药外，也会引起与LOXO-305同样的L528W耐药突变，从而产生交叉耐药。研究者已发现在使用泽布替尼进展的患者中，有一半以上的患者都出现了L528W突变。所以，新突变类型的出现对BTK抑制剂的开发提出了新挑战！
表1：HBW-3220对各种突变激酶的抑制活性研究
由表1可知，HBW-3220不仅对野生型、C481S突变型BTK激酶有很好的抑制活性，对L528W突变的抑制作用也显著优于伊布替尼、LOXO-305、泽布替尼、奥布替尼等药物，推测其在临床上能解决因服用LOXO-305及泽布替尼而产生L528W突变导致的耐药问题。
总之，无论是与一二代共价不可逆BTK抑制剂相比，还是与三代非共价可逆BTK抑制剂相比，HBW-3220都有着突出的差异化竞争优势，预计将有更广的临床适应症和更宽阔的市场前景。
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