近年来，PD-1/PD-L1抗体药物和CAR-T疗法异军突起，风靡全球，创造了无数抗癌奇迹，癌症治疗也进入了“免疫狂欢”时代。据弗若斯特沙利文分析，2018年全球PD-1抑制剂的市场规模为163亿美元，预计2023年将达到639 亿美元。在中国，预计2023年PD-1抑制剂的市场规模将达664亿元，2030年将增长至988亿元，市场前景非常广阔。CAR-T方面，到目前为止，诺华研发的Kymriah和吉利德的Yescarta两款产品2019年销售收入分别为2.78亿美元和4.56亿美元，虽然目前这两款产品销售情况均不及预期，但这主要与CAR-T产品的高昂定价有关，未来CAR-T疗法将在肿瘤治疗领域大展身手。
不过，从临床使用情况看，PD-1/PD-L1抗体药物及CAR-T疗法都存在患者响应率非常低的问题。统计数据表明，只有约10%-20%的患者对PD-1/PD-L1抗体药物有响应；CAR-T疗法虽然在血液肿瘤中疗效惊艳，但对于实体瘤，从目前发表的公开临床数据看，响应率依然很低。因此，如何提高PD-1/PD-L1及CAR-T在患者身上的响应率是肿瘤治疗中急需解决的难题。
PAK4是一种p21活化蛋白激酶（PAKs），是已知的参与肿瘤发生的激酶，能作用于多种信号通路，在肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胶质细胞中的表达含量远远高于正常细胞，对肿瘤的发生、发展、侵袭和迁移有着重要的影响。另外，研究者发现，相较于对PD-1有响应的患者，对PD-1抗体药物无响应的患者组织中存在明显的PAK4过表达情况，表明PAK4可能在抑制免疫治疗中发挥了重要作用。
所以，越来越多的研究者将目光投向了PAK4，且随着免疫精准治疗的发展，越来越多的研究表明：PAK4抑制剂与CAR-T、PD-1、化疗、放疗联合使用，能起到事半功倍的治疗效果。PAK4抑制剂或将以CAR-T、PD-1、化疗、放疗治疗增效剂的身份，改变CAR-T、PD-1领域的治疗规则，让CAR-T和PD-1的治疗前景和市场更为辽阔辉煌，只是目前几乎还没有针对PAK4靶点的高选择性药物进入临床，更没有任何已上市的药物，PAK4抑制剂的研发任重而道远！
2019年5月发表在《Cancer Letters》上的一项研究表明：抑制PAK4可逆转ER +乳腺癌的内分泌抵抗，解决治疗ER阳性乳腺肿瘤的主要问题；
2019年12月发表在《Nature Cancer》上的一项研究表明：抑制PAK4后T细胞就可以大举进入肿瘤，且之前那些PD-1抑制剂久攻不下的肿瘤，也能被消灭，从而提升免疫治疗的效果；
2020年11月发表于《Nature Cancer》上的一项研究发现：抑制PAK4能改善GBM中CAR-T细胞疗法的疗效，两种疗法联用能显著提高小鼠的存活率；
2022年1月发表在《Translational Oncology》上的一项研究表明：胰腺癌中PAK4的高表达，是肿瘤生长和化疗产生耐药的主要机制， PAK4抑制剂联合化疗药物吉西他滨可以有效抑制胰腺癌肿瘤的生长。
海博为PAK4抑制剂的研究进展
从体外激酶活性看，候选化合物HBW-008-A/B对PAK4的抑制活性较三个已报道的阳性化合物高20倍以上，且相对PAK2的选择性优势更加明显（抑制PAK2易产生心血管方面的副作用）。大鼠药代研究显示，相同剂量下，HBW-008-A/B的暴露量是阳性药物的4倍左右，半衰期是阳性药物的5倍左右，优势十分明显。
mPD1和HBW-008-A在MC38（结肠癌）小鼠模型上联合药效研究显示，与单独使用mPD1组相比，联合给药组显著增强PD-1肿瘤抑制效果(两倍）。且整个实验过程中，相比于溶媒组，HBW-008-A和PD-1联合给药组未发现任何毒副作用。
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